2021年新冠口服药行业研究报告

导语

作为疫苗的补充预防：接种疫苗后仍有人有加强预防需求，如因免疫系统缺陷无法产生足量抗体等、免疫力下降等；疫苗外的额外加强预防需求。

来源：国泰君安证券  作者：丁丹、张祝源

01 新冠防治需构建多层次体系

疫苗外预防和治疗市场需求大

感染后的治疗需求：表现出轻中度症状且处于高风险疾病进展的人群。

暴露后预防 PEP：暴露于COVID-19后的人群。

暴露前预防 PrEP：无法或不愿接种疫苗的人群的预防需求，未接触过COVID-19患者的人群。

作为疫苗的补充预防：接种疫苗后仍有人有加强预防需求，如因免疫系统缺陷无法产生足量抗体等、免疫力下降等；疫苗外的额外加强预防需求。

02 小分子口服药物Q4揭盲

Merck---Molnupiravir，非住院患者3期中期数据公布（MOVe-OUT）

2021年7月，默克在欧洲临床微生物学和传染病大会(ECCMID)上公布了Molnupiravir (MK-4482) 的两项2/3期临床试验（MOVe-OUT和 MOVe-IN）的2期中期结果。MOVe-OUT是一项2/3期评估口服Molnupiravir经PCR确认的非住院患者中的疗效、安全性和药代动力学研究， 302名参与者中，被按照1:1:1:1被分配Molnupiravir 200 mg (75)、400 mg (77)、800 mg (76)或安慰剂(74)进行治疗。

安全性好：接受至少一剂干预的299名患者中，6.2% (14/225) 接受Molnupiravir的患者和 6.8% (5/74) 接受安慰 剂的患者报告了与药物相关的不良事件。治疗后3天，Molnupiravir治疗800mg组患者可分离复制型病毒概率显著低于安慰剂组（1.9% vs. 16.7%，p = 0.02）。

结合2期中期数据，默克决定进行MOVe-OUT 3期实验：每天两次评估800mg剂量的Molnupiravir对非住院患者的 影响，10月1日公布了中期结果。

MOVe-IN是一项2/3期评估口服Molnupiravir在18岁以上经实验室确认的住院患者中的疗效、安全性和药代动力学 研究，304名参与者中，被按照1:1:1:1被分配Molnupiravir 200 mg、400 mg、800 mg或安慰剂进行治疗；接受 至少一剂干预的293名患者中，11.0% (24/218) 接受Molnupiravir的患者和21.3% (16/75)接受安慰剂的患者报告 了与药物相关的不良事件，MOVe-IN的数据表明，在住院患者中Molnupiravir不太能显示出临床益处，因此默克决定不对其进行3期研究。

Merck---Molnupiravir，非住院患者3期中期数据显示具备疗效

MOVe-OUT的III期非住院患者中期结果显示，随访29天，接受 Molnupiravir 的患者中有 7.3% (28/385) 的患者住院，无患者死亡， 接受安慰剂治疗的患者中有 14.1%（53/377） 的患者住院或死亡，有8人死亡，接受 Molnupiravir将住院或死亡风险降低了约 50%。

若Molnupiravir获得EUA或FDA批准，美国政府将从默克购买约170万个疗程的Molnupiravir，并实现约12亿美元收入，口服给药 使非住院患者能够更广泛的使用并渗透至发展中国家中。8月份，默沙东宣布，已启动向加拿大滚动提交上市申请。

风险：由于Molnupiravir的作用机制，与其他作用于RdRp的抗病毒药物的不同，其被认为具有致突变风险，该疗法持续时间短（5 天），尚不清楚安全隐患是否被充分认知。

Roche/Atea--AT-527，双重抑制

NiRAN 核苷酸转移酶：在2期试验中，AT-527对中度住院患者的病毒载量快速且持续的下降。

RdRp 依赖性RNA聚合酶：AT527的活性三磷酸盐成分在肺中达到目标药物水平。4小时，AT527 550 mg BID方案 中AT 273（活性三磷酸代谢物的代谢物）的血浆和肺内（上皮内衬液，ELF）水平超过 目标浓度0.5μM（对应于体外抑制病毒复制药物EC 90）。

Roche/Atea--AT-527，预计Q4揭盲，2022年提交上市申请

2期MOONSONG试验在220名轻中度COVID-19门诊患者中比较AT-527与安慰剂疗效，主要终点是第7天病毒RNA的变化，次要终点包 括症状的改善。预计在2H2021公布中期病毒学数据。3期MORNINGSKY试验在1386名轻中度COVID-19门诊患者中比较 AT-527 与安慰剂疗效，该试验目前仅招收美国以外地区的患者，主要终点是 COVID-19患者29天症状的改善。预计在2H2021公布结果。

Pfizer--PF-07321332，3期最快10月揭盲，2021Q4 EUA

期数据显示，超过预测可抑制SARS-CoV-2病毒复制暴露量五倍。2021年7月，Pfizer开始了一项 2/3 期试验，比较PF-07321332 +利托那韦与安慰剂在约3000名COVID-19的非住院高风险患者 中发生严重疾病的风险增加。主要终点是29天的住院或死亡。Pfizer预计主要完成时间为2021年10月，并在2021Q4提交EUA。2021年9月，Pfizer评估PF-07321332在非住院低风险患者中的安全性和有效性，预计在2021年第四季度公布结果。招募约 1140名参与者，每12小时口服一次PF-07321332和Ritonavir VS 安慰剂，持续五天。

Gliead—Remdesivir，已获批，静脉注射

Remdesivir在2020年5月获得紧急使用授权 (EUA) 用于新冠治疗。2020 通过占位阻止RdRp功能 年10月获FDA批准上市销售。2020年11月WHO考虑四项共7000多名患 者的临床试验，表明无证据支持Remdesivir提高患者存活率，反对在住院 患者中使用Remdesivir。2021年6月，Gilead公布在WMF上展示的三个真实世界数据，共包括 98654名新冠感染住院患者，Remdesivir显著降低住院患者的死亡率。

君实生物—VV116（Remdesivir类似物），提交临床试验申请

VV116是中国上海药物所等多中心与旺山旺水公司共同研 发，后者与君实生物达成合作，共同承担该药物在全球范 围内的临床开发和产业化。临床前药效学研究显示，VV116在体内外都表现出的抗新 冠病毒作用。在小鼠模型上，VV116可将肺部病毒滴度降低至检测限以 下，表现出较强的抗新冠病毒的功效。临床前的药代动力学等研究结果显示，VV116具有口服生 物利用度，其口服吸收后，迅速代谢为母体核苷（VV116 核苷），该核苷在体内组织能够广泛分布。药代性质是 VV116有别于remdesivir最明显的特征之一，也是VV116 口服有效的关键科学依据。目前已经在中国和乌兹别克斯坦提交了临床申请，在乌兹 别克斯坦的临床申请已经获批。

前沿生物--FB2001，蛋白酶抑制剂，静脉注射，现处于I期

FB2001是一款Mpro共价可逆抑制剂，是基于冠状病毒主蛋白酶三维结构设计合成的拟肽类化合物，通过阻止 Mpro功能达到抗病毒效果。公司与中国科学院上海药物研究所达成合作，获得候选新药FB2001(DC系列候选药 物)全球范围内的临床开发、生产、制造及商业化权利。2021年3月，FB200在美国启动了FB2001的I期临床试验，采用单中心、随机、盲法、对照设计，评价药品在人体 的耐受性、安全性和药代动力学特征。2021年4月，受试者已经入组，并完成第一剂量组给药，公司将继续开展剂量递增研究。

03 中和抗体疗法

Regeneron—Casirivimab /Imdevimab

混合物 REGEN-COV（casirivimab 和 imdevimab）是两种单克隆抗体的混合物，专门设计用于阻断 SARS-CoV-2 的传染性。形成鸡尾酒的两种有效的病毒中和抗体以非竞争性方式与病毒刺突蛋白的关键受体结合域结合，这会降低 突变病毒逃避治疗的能力并防止人群中出现的刺突变体。

2020年11月，获批EUA，是首个获得EUA的鸡尾酒疗法。可用于治疗和暴露后预防，且Regeneron的鸡尾酒疗法对Apha（英国）、 Beta(南非）、Gamma(巴西）、Deltat （印度)变异毒株均有作用。用于暴露后预防：2021年8月在NEJM上公布了一项III期试验结果，将症状性感染的风险降低了 81%（p<0.001）， 第一周后症状性感染减少了 93%，并且没有观察到剂量限制性毒性。2021年7月，日本成为第一个批准再生元抗体混合物用于治疗轻度至中度 COVID-19 的国家。2021年8月，英国授权再生元抗体鸡尾酒预防和治疗急性 COVID-19 感染。

GSK/Vir--Sotrovimab

Sotrovimab的临床前数据表明它具有阻止病毒进入健康细胞和清除受感染细胞的潜力。该抗体与SARS-CoV-2上 的一个表位结合，该表位与 SARS-CoV上相同，表明该表位高度保守，可能更难产生耐药性。基于1/2/3 期的COMET-ICE试验中期结果使得Sotrovimab获EUA。该试验共583名轻中度门诊患者，第29天 COVID-19的进展：与安慰剂相比，使用Sotrovimab 疗将住院或死亡的可能性从7%降低到1%，即降低了85%。公司计划在未感染的成年人中进行一项预防性研究，以确定肌注给药的Sotrovimab是否可以预防有症状的 COVID-19感染。

AZ—AZD7442

AZD7442是两个长效抗体Tixagevimab (AZD8895)和Cilgavimab (AZD1061)的组合，从感染SARS-CoV-2病 毒的恢复期患者B细胞中提取。半衰期延长使其作用延续时间比一般抗体长三倍以上，单次给药有效预防新冠症 状达12个月。AZD7442能够中和SARS-CoV-2变异病毒，包括delta变异毒株。

PROVENT是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床试验，评估AZD7442 300mg单剂量在预防新冠 病毒方面的安全性和有效性。5197名受试者按2：1的比例随机分配成两组，分别接受肌肉注射300mg剂量的 AZD7442（n = 3460）或同剂量的生理盐水安慰剂（n = 1737)。

2021年8月，阿斯利康公布PROVENT III期临床结果，AZD7442相较于对照组，能够使有症状新冠肺炎的发病率 降低77%。该试验在主要分析阶段有25例受试者出现了新冠感染症状。主要有效性终点为接受注射后183天内出 现SARS-CoV-2 RT-PCR阳性。所有受试者将被持续随访15个月。没有发生因感染新冠病毒导致的重症或死亡病 例。在对照组中，出现三例重症，包括两例死亡。2021年10月，AZ提交了EUA申请。

Lilly&君实--Bamlanivimab/Etesevimab

2021年2月：美国食品药品监督管理局批准Bamlanivimab/Etesevimab鸡尾酒疗法的EUA，用于治疗伴有进展为 重度/住院风险的12岁及以上轻中度患者。同时美国政府采购至少10万剂，协议金额2.1亿美元。2021年3月：BLAZE-1研究结果表明，在轻中度COVID-19非住院的高风险的患者中，Bamlanivimab和 Etesevimab双抗体疗法可使COVID-19所致的住院和死亡风险降低70%。2021年6月：由于gamma（巴西）和beta（南非）突变株在美国超过11%且呈上升趋势，同时联合疗法对该变 体无效，故美国停止Bamlanivimab和Etesevimab以及 Etesevimab的单独分发。2021年8月：由于delta（印度）突变株在新发病例中占比超90%，成为美国主流突变体，Etesevimab对delta突 变株有效，美国已重启礼来/君实新冠中和抗体的分发，目前可应用于轻中度非住院患者和暴露后预防人群。

04 抗细胞因子疗法

Lilly—Baricitinib， JAK1/2 抑制剂

双重机理：抑制病毒的内吞作用 ， 抑制与COVID-19感染有关的细胞因子的信号传导，包括 IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ和G-CSF。

Lilly—Baricitinib， 与瑞德西韦联用具备一定疗效

ACTT-2方案数据表明，在接受高流量氧气或无创通气的患者中，Baricitinib+Remdesivir联合疗法在缩短恢复时间和加速改善 临床状态方面优于单独使用Remdesivir。共有1033名患者（其中515名联合治疗组，518名对照组），接受Baricitinib治疗的患者中位恢复时间为7天，而对照组为8天 （恢复率1.16），第15天临床状态改善的几率增加30%（比值比1.3）。入组时接受高流量吸氧或无创通气的患者中联合治疗 组恢复时间为10天，对照组为18天（恢复率比1.51）。联合组28天死亡率为5.1%，对照组为7.8%（死亡风险比0.65）。

COV-BARRIER 3期数据表明，与安慰剂相比，每6名接受 Baricitinib治疗的机械通气或ECMO患者可减少1例死亡。到 第28天死亡率风险降低46%，到第60天死亡率风险降低44%。第28天Baricitinib组累积死亡比为39.2%（n/N：20/51），而 在安慰剂组中为58%（n/N：29/50）。在第60天Baricitinib组累积死亡比为45.1%（n/N：23/51）， 而安慰剂为62.0%（n/N：31/50）。到第28天，Baricitinib组的不良事件、严重不良事件和严重感 染的频率分别为88%、50%和44%、安慰剂组分别为95.9%、 71.4%和53.1%。

Merck—Tocilizumab 托珠单抗，IL-6R抗体

FDA已为静脉注射Actemra（Tocilizumab）颁发了紧急使用 授权（EUA），用于在接受全身性皮质类固醇治疗并需要补充 氧气、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合 (ECMO) 的住院成 人和儿童患者（两岁及以上）中治疗COVID-19。

天境生物—Plonmarlimab（TJ-003234），GM-CSF 抑制剂

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF）在自身免疫性疾病的 致病及进展中发挥关键作用。TJ-003234以高亲和力与人GMCSF特异性结合，可阻断GM-CSF 与其受体结合，从而阻止下游信号 传导和靶细胞活化，从而减少组织 炎症和损伤。GMR由特定的配体结合α链(GMCSFRα/GMRα) 和信号转导β链 (GM-CSFRβ/GMRβ)组成，舒泰神 的STSA-1005通过特异性结合人 GMRα并阻断其与配体GM-CSF的 相互作用，从而负向调节先天免疫 反应，21年9月在美国获批开展临 床试验，用于治疗重型COVID-19 适应症。

舒泰神—BDB-001, C5a 抑制剂

BDB-001注射液该适应症于2020年2月取 得临床试验批件，是国家药监部门应急特 别审批的五个药品之一，目前已经完成I期 临床试验 。正在西班牙、印度、印度尼西亚和孟加拉 国4个国家开展国际多中心II/III期临床试验， 入组人数超过300例。此外，公司STSA-1002产品已获FDA临床 试验许可，与BDB-001为同一靶点。

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